Le lieu de naissance de Colomb est incertain mais il est aujourd'hui considéré comme d'origine ligure, des environs de Gênes. Cette origine génoise du navigateur est établie au sein de la communauté des historiens depuis la fin du xixe siècle, et plus exactement en 1892 pour le 400e anniversaire de sa découverte de l'Amérique, de nombreuses régions revendiquant malgré tout être son lieu de naissance.

Portrait posthume de Christophe Colomb peint par Sebastiano del Piombo.
Annotations de la main de Colomb en marge de son exemplaire du Livre des merveilles du monde.
Christophe Colomb serait né en 1451 dans la République de Gênes, il est l'aîné des cinq enfants de Domenico Colombo (en) (tisserand originaire de Lombardie qui s'est installé à Gênes puis, suite à des troubles politiques dans la cité, a déménagé à Savone en 1470 pour ouvrir un établissement de textile et une taverne) et Susanna Fontanarossa (en). En tant qu'aîné, il devient probablement apprenti tisserand.
Selon la biographie Historia del Almirante (hagiographie peu fiable) de son fils Fernand Colomb, son père aurait eu les moyens financiers suffisants pour l'envoyer à l'université de Pavie où il étudie notamment la cosmographie, l'astrologie et la géométrie. Il est très tôt influencé par le Livre des merveilles du monde, écrit par le chevalier anglais Jean de Mandeville entre 1355 et 1357 pendant la guerre de Cent Ans, à son retour de voyage en Extrême-Orient, à partir de ses propres observations et de récits de missionnaires franciscains et dominicains. Colomb avait aussi un exemplaire de l'Imago mundi du cardinal Pierre d'Ailly (1410) qu'il a abondamment commenté en marge