
Quatrième voyage : 3 mai 1502 – 7 novembre 1504
Colomb attend six semaines avant que les souverains ne le libèrent et lui demandent de les rejoindre à la cour, le réconfortant d'un don de 2 000 ducats. En décembre 1500, il se rend à Grenade avec l'intention de faire réparer l'injustice dont il s'estime victime mais rien ne vient et l'Amiral écrit lettres sur lettres pour appuyer ses revendications. Le 13 septembre 1501, Nicolás de Ovando est nommé gouverneur et magistrat suprême des îles des Indes, ne restent à Colomb que son titre de vice-roi désormais strictement honorifique et ses privilèges. Il décide donc de repartir en voyage d'exploration pour essayer de trouver plus loin à l'ouest des Caraïbes le passage permettant d'atteindre les riches royaumes de l'Inde, toujours persuadé que Cuba est la province chinoise de Mangi. Le 14 mars 1502, les souverains donnent leur accord, lui donnent des instructions précises et financent l'expédition.

Le livre des nouvelles terres est la plus ancienne mention du voyage de Christophe Colomb. Imprimé par MikilᨠBakalář en 1506 à Pilsen. Exposé au Monastère de Strahov.
La flotte est composée de quatre caravelles pour cent quarante membres d'équipage dont une importante proportion de mousses : la Capitana, navire amiral, le Santiago, commandé par Bartolomeo Colomb, la Gallega et la Vizcaina. Colomb n'emporte donc aucun ravitaillement pour l'Hispaniola que ses instructions lui intiment de ne pas aborder, sauf en cas d'extrême nécessité.
Aucun récit exhaustif ne décrit précisément les événements survenus lors de ce quatrième et dernier voyage entamé par Colomb le 11 mai 1502. Il semble en effet que l'Amiral n'ait pas tenu de journal, et seul peut-être son fils Fernando, alors âgé de treize ans, aurait pris sous la dictée des observations de son père, dont quelques traces figurent dans l'histoire qu'il a écrite plus tard. Seule une relation abrégée écrite par Colomb, rédigée vers les mois de juin/juillet 1503, et à destination des rois est parvenue jusqu'à nous.
Le 15 juin 1502, il passe à proximité de la Martinique, le 18 il atteint la Dominique et parvient le 24 devant Saint-Domingue. Malgré l'interdiction royale d'aborder à cette île, Colomb a senti l'imminence d'un cyclone et souhaite abriter sa flotte.
Colomb navigue le long des côtes du Veragua et du Panama jusqu'en juin 1503.
Ce sont des bateaux faisant eau de partout que Colomb fait échouer dans la baie de Santa Gloria et hâler sur la rive de l'île de la Jamaïque le 25 juin 1503. Ils y survivent un an jusqu'à ce que des secours les rejoignent à la fin juin 1504.
Les survivants repartent finalement pour l'Espagne le 12 septembre 1504, et arrivent le 7 novembre dans le port de Sanlúcar de Barrameda.