Né au sein d'une famille de six enfants (il a écrit une chanson pour ses parents, intitulée When Maurice meets Alice, dans l'album Scandale mélancolique), il passe sa scolarité dans plusieurs établissements publics et privés de Besançon, et au pensionnat jésuite Notre-Dame de Mont Roland de Dole (Jura), où il a comme condisciples les futurs chanteurs Laroche Valmont et Cookie Dingler. Après des études de droit et de psychologie, il va à Paris tenter sa chance dans les cabarets rive gauche en 1971, notamment au Club des Poètes de Jean-Pierre Rosnay, au Pétrin et à la Maison pour tous de la rue Mouffetard. Il a déclaré savoir depuis l'âge de 10 ans qu'il voulait être chanteur.
En 1978, il sort son premier album, Tout corps vivant branché sur le secteur étant appelé à s'émouvoir, composé de morceaux écrits dix ans auparavant, avec la collaboration du groupe Machin dirigé par Tony Carbonare. À partir de 1980, Thiéfaine s'oriente vers un style plus rock : citons l'album Soleil cherche futur, qui a connu un certain succès avec la chanson Lorelei sebasto cha en 1982 et Alambic/Sortie Sud, cosigné avec Claude Mairet. En 1988, il rompt avec Claude Mairet et sa maison de disques Sterne, et enregistre deux albums aux États-Unis (Chroniques bluesymentales en 1990 et Fragments d'hébétude en 1993). Depuis les albums-miroirs La Tentation du bonheur (1996) et Le Bonheur de la tentation (1998), sa musique, volontiers mélancolique, s'ouvre aux nappes de synthétiseurs. En 1998, il remplit la salle de Bercy sans aucun appui des médias. Le concert fait l'objet d'un album et d'un DVD.
En 2000, Thiéfaine signe le texte de deux chansons de l'album de Paul Personne, Patchwork électrique : Exit of Eden et La Beauté du blues.
Son album Scandale mélancolique, sorti en 2005, fait volontiers référence à un passé tantôt heureux, tantôt difficile, à un avenir incertain, ou encore à son inspiration personnelle (le Jeu de la folie). Sur cet album, Thiéfaine a choisi de collaborer avec de nouveaux musiciens, dont Matthieu Rabaté (batteur) et Philippe Paradis (guitariste), tous deux musiciens de Zazie. Il est l'auteur de tous les textes sauf un (That Angry Man on the Pier), et a laissé le soin à la jeune génération d'auteurs-compositeurs français, au nombre desquels on peut citer Cali ou encore Mickey 3D, de composer les musiques. Un album live (accompagné d'un DVD), enregistré lors du concert au Zénith de Paris, le 17 novembre 2006, intitulé Scandale mélancolique tour, est également mis en vente.
Thiéfaine est sollicité en 2007 pour composer des chansons pour un nouvel album de Johnny Hallyday, de même que Paul Personne pour les musiques, mais rien n'est finalement retenu. Ce matériel sera la base de l'album Amicalement Blues, enregistré au Studio ICP à Bruxelles, qui sort le 12 novembre 2007. Une mini-tournée, qui passe entre autres par l'Olympia, suit en 2008. La fin de la tournée est annulée, Thiéfaine se faisant hospitaliser après un burn-out le 30 août. L'album en gestation, Itinéraire d'un naufragé est alors abandonné.
En mars 2009, pour ses « un peu plus que trente ans de carrière », sort une compilation en trois CD (que Thiéfaine nomme Best-hier), Séquelles, comportant un titre inédit, Annihilation, qui aurait dû faire partie de l'album Itinéraire d'un naufragé.
Son seizième album studio, Suppléments de mensonge - un CD ou un double vinyle - sort le 28 février 2011, réalisé par Jean-Louis Piérot et Edith Fambuena (Les Valentins), et se compose de dix nouvelles chansons, augmentées de deux titres « survivants » d'Itinéraire d'un naufragé. Il est suivi d'une tournée baptisée Homo plebis ultimae tour, avec un concert à Paris-Bercy le 22 octobre 2011. Quelques jours auparavant, une deuxième version de l'album est sortie, avec trois chansons supplémentaires (Modèle dégriffé, L'amour est une névrose et Casino / Sexe et Tendritude).
Bien que peu présent dans les grands médias, Hubert-Félix Thiéfaine connaît un succès relativement important depuis le début de sa carrière : ses albums sont pratiquement tous consacrés disques d'or et ses concerts font régulièrement le plein, grâce à la fidélité et l'attachement de son public. Il reçoit d'ailleurs le Grand prix de la chanson française de la SACEM le 14 novembre 2011, alors que Suppléments de mensonge obtient à l'automne 2011 un disque de platine (pour deux cent cinquante mille ventes). Cet album est récompensé aux Victoires de la musique 2012 dans la catégorie Album de chansons. Il obtient également la Victoire du meilleur interprète masculin de l'année 2012.
Son dix-septième album studio, Stratégie de l'inespoir, coréalisé avec son fils Lucas, est sorti le 24 novembre 2014. Il est suivi d'une tournée baptisée VIXI tour XVI
Hubert-Félix Thiéfaine, Hubert Félix Gérard Thiéfaine, 21 juillet 1948, 21 juillet, 1948, Dole, Jura, Auteur, Compositeur, Interprête, Chanteur, Musique
