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Lassée par sa carrière de mannequin, elle commence à prendre des cours de théâtre en espérant s'orienter vers le cinéma. Elle tourne dans un téléfilm de Dino Risi, Vita coi figli (1990), avant d'obtenir son premier rôle important dans La Riffa (1991) de Francesco Laudadio. Peu de temps après, elle obtient un petit rôle dans Dracula de Francis Ford Coppola (1992).



Elle enchaîne quelques autres films en Italie, avant d'arriver en France en 1995, où elle se fait connaître avec L'Appartement (1996) de Gilles Mimouni pour lequel elle sera nommée aux Césars dans la catégorie meilleur espoir féminin. C'est à l'occasion du tournage de ce film qu'elle fait la rencontre de Vincent Cassel, son futur mari, avec lequel elle a eu une fille, le 12 septembre 2004, prénommée Deva. Le couple se donnera notamment la réplique dans Dobermann (1997) de Jan Kounen et Irréversible (2002) de Gaspar Noé, où elle interprète une femme violée, ainsi que dans le film d'espionnage Agents secrets (2004) de Frédéric Schoendoerffer. Elle apparaît également dans de grosses productions françaises comme Le Pacte des loups (2001) et Astérix et Obélix : Mission Cléopâtre (2002), où elle incarne Cléopâtre.



Parallèlement, elle entame une carrière internationale, reprenant le rôle tenu à l'origine par Romy Schneider dans Suspicion (2000), le remake américain de Garde à vue, et se retrouvant face à Bruce Willis dans Les Larmes du soleil (2003), un film de guerre signé Antoine Fuqua. Aux côtés de Lambert Wilson, elle apparaît aussi au générique des deux derniers volets de la saga Matrix : Matrix Reloaded et Matrix revolutions. Imaginée par Mel Gibson dans le rôle de Marie-Madeleine pour La Passion du Christ (2004), elle joue dans Les Frères Grimm du réalisateur Terry Gilliam. Elle figure dans Le Concile de Pierre (2006), du réalisateur français Guillaume Nicloux.




En 2006, Monica Bellucci a figuré parmi les membres du jury du 59e Festival de Cannes, présidé par le réalisateur hongkongais Wong Kar-wai. Son époux, Vincent Cassel, avait été choisi pour animer les soirées d'ouverture et de clôture du célèbre festival qui se déroulait du 17 au 28 mai. Un rôle que Monica Bellucci avait déjà tenu en 2003.
En 2007, Monica Bellucci revient dans deux autres films : le film d'action Shoot 'Em Up aux côtés de Clive Owen et Paul Giamatti et un policier français appelé Le Deuxième Souffle avec Éric Cantona et Michel Blanc, où elle a dû se teindre en blonde pour interpréter Manouche.
En 2008, Monica Bellucci apparaît pour la troisième fois au Festival de Cannes afin d'y présenter son nouveau film Une histoire italienne, qui a reçu le prix François-Chalais.

1990 : Briganti de Marco Modugno : rôle inconnu
1992 : Ostinato destino de Gianfranco Albano : Marina / Angela
1992 : Dracula de Francis Ford Coppola : Dracula's Bride
1993 : La Riffa de Francesco Laudadio : Francesca
1994 : I Mitici de Carlo Vanzina : Deborah
1995 : Pallo di neve de Maurizio Nichetti : Melina
1996 : L'Appartement de Gilles Mimouni : Lisa
1997 : Stressati de Mauro Cappelloni : rôle inconnu
1997 : Il cielo è sempre più blu de Antonello Grimaldi : rôle inconnu
1997 : Dobermann de Jan Kounen : Nathalie alias Nat la gitane
1997 : Embrasse-moi Pasqualino ! de Carmine Amoroso : Nellina
1997 : Mauvais Genre de Laurent Bénégui : Camille
1998 : Le Plaisir (et ses petits tracas) de Nicolas Boukhrief : la jeune fille éplorée
1998 : L'Ultimo capodanno de Marco Risi : Giulia
1998 : L'Heure des nuages de Isabel Coixet : Valeria
1999 : Comme un poisson hors de l'eau de Hervé Hadmar : Myrtille
1999 : Méditerranées de Philippe Bérenger : Marguerite
2000 : Suspicion de Stephen Hopkins : Chantal Hearst
2000 : Franck Spadone de Richard Bean : Laura
2000 : Malena de Giuseppe Tornatore : Malèna Scordia
2001 : Le Pacte des loups de Christophe Gans : Sylvia
2002 : Astérix & Obélix : Mission Cléopâtre d'Alain Chabat : Cléopâtre
2002 : Irréversible de Gaspar Noé : Alex
2003 : Souviens-toi de moi de Gabriele Muccino : Alessia
2003 : Les Larmes du soleil de Antoine Fuqua : Dr Léna Fiore Kendricks
2003 : Matrix Reloaded de Larry et Andy Wachowski : Persephone
2003 : Matrix Revolutions de Larry et Andy Wachowski : Persephone
2004 : La Passion du Christ de Mel Gibson : Marie-Madeleine
2004 : Agents secrets de Frédéric Schoendoerffer : Barbara / Lisa
2004 : She Hate Me de Spike Lee : Simona Bonasera
2005 : Les Frères Grimm de Terry Gilliam : la reine du Miroir
2005 : Combien tu m'aimes ? de Bertrand Blier : Daniela
2006 : Sheitan de Kim Chapiron : la belle vampiresse
2006 : Napoleon et moi de Paolo Virzì : Baronessa Emilia Speziali
2006 : Le Concile de Pierre de Guillaume Nicloux : Laura Siprien
2006 : Manuale d'amore 2 : Capitoli successivi de Giovanni Veronesi : Luccia
2007 : Shoot 'Em Up : Que la partie commence de Michael Davis : Donna Quintano
2007 : Le Deuxième Souffle d'Alain Corneau : Simona alias Manouche
2008 : Une histoire italienne de Marco Tullio Giordana : Luisa Ferida
2008 : L'uomo che ama de Maria Sole Tognazzi : Alba
2009 : Les Vies privées de Pippa Lee de Rebecca Miller : Gigi Lee
2009 : Ne te retourne pas de Marina De Van : Jeanne #2
2009 : Baarìa de Giuseppe Tornatore : petite amie de Bricklayer
2010 : L'Apprenti sorcier de Jon Turteltaub : Veronica
2010 : Seule contre tous (The Whistleblower) de Larysa Kondracki : Laura Leviani
2011 : L'amour a ses raisons de Giovanni Veronesi : Viola
2011 : Un été brûlant de Philippe Garrel : Angèle
2012 : La Saison des rhinocéros (Fasle kargadan) de Bahman Ghobadi : Mina
2013 : Des gens qui s'embrassent de Danièle Thompson : Juliana
en tournage : L'Amour et la Paix d'Emir Kusturica : ?