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Après Possession, elle obtient quatre autres Césars du meilleur premier rôle : en 1984, en 1989, en 1995 et en 2010. Ils ont distingué respectivement son interprétation d'Elle, la jeune femme mystérieuse et provocante de L'Été meurtrier où elle vainc sa répugnance à tourner nue ; son incarnation de la sculptrice, fragile et sensible, Camille Claudel dans le film homonyme, sa prestation en truculente et passionnée Marguerite de Valois dans La Reine Margot et enfin le rôle de Sonia Bergerac, professeur de français en ZEP qui perd pied et prend sa classe en otage dans La Journée de la jupe. Elle a en outre aussi été nommée deux fois à l'Oscar de la meilleure actrice : en 1976 et en 1990 respectivement pour ses rôles d'Adèle Hugo dans L'histoire d'Adèle H. et de Camille Claudel dans l'œuvre éponyme qu'elle a d'ailleurs produite. Lors de la réception du 3e César de sa carrière, elle fait sensation en lisant un extrait des Versets sataniques de Salman Rushdie, sous le coup d'une fatwa islamique. La statuette qu'elle reçoit en 2010 fait d'elle la personnalité française la plus récompensée de la cérémonie, hommes et femmes réunis (5 trophées gagnés sur 8 nominations).

Très tôt, Adjani a internationalisé sa carrière suite au succès de L'Histoire d'Adèle H., tournant en 1978 en Amérique le film noir The Driver, au côté de Ryan O'Neal, expérience sans intérêt selon ses dires. Outre Herzog, Zulawski et James Ivory qui la met en scène dans le Paris des années folles avec Quartet, elle travaille avec l'Espagnol Carlos Saura pour lequel elle incarne l'intellectuelle féministe mexicaine Antonieta Rivas Mercado dans Antonieta. En 1987, elle connait une seconde expérience américaine, jugée catastrophique : la comédie d'action Ishtar, où elle donne la réplique à Warren Beatty et Dustin Hoffman, reste un des plus lourds échecs du cinéma américain.



En France, elle s'impose aussi dans la comédie sentimentale, dans la lignée de La Gifle, grâce à Violette et François avec Jacques Dutronc en 1977 puis avec Clara et les chics types et L'Année prochaine... si tout va bien où elle a pour partenaire Thierry Lhermitte. Suit Tout feu, tout flamme de Jean-Paul Rappeneau, où elle joue une polytechnicienne angoissée, victime d'un père baroudeur, immature et inconséquent incarné par Yves Montand. Grâce à Subway de Luc Besson (1985), elle marque les esprits avec un rôle plutôt court mais plein de fantaisie aux côtés de Christophe Lambert, Michel Galabru et Jean-Hugues Anglade.

Après trois nouvelles années d'absence, Isabelle Adjani fait un retour sur les planches du Marigny à l'automne 2006, pour incarner le rôle titre de la pièce de Wolfgang Hildesheimer: La Dernière Nuit pour Marie Stuart, reine d'Écosse et de France, exécutée en 1587. Du 11 juin au 16 juillet 2007, elle tourne dans la région de Fontainebleau une nouvelle adaptation télévisée du Mariage de Figaro de Beaumarchais intitulée simplement Figaro et réalisée par Jacques Weber, où elle reprend le rôle de la comtesse Almaviva.



Durant le printemps 2008, Adjani tourne pour Arte La Journée de la jupe où elle incarne une professeur de banlieue qui perd ses moyens et prend sa classe en otage. Ce film, où elle apparaît fragile, métamorphosée et arrondie, fait sensation au Festival de La Rochelle. Il est diffusé sur Arte le 20 mars 2009 en avant-première (record d'audience historique de la chaîne avec 2,2 millions de téléspectateurs), puis dans les salles de cinéma à partir du 25 mars 2009. Malgré le boycott de nombreux distributeurs, le film rencontre un large public et le 5e César qu'elle reçoit pour ce film lui permet de revenir au premier plan de la scène médiatique. En 2010, elle apparaît dans un rôle secondaire mais remarqué de fantôme d'autoroute pour le duo Benoît Delépine-Gustave Kervern grâce à la comédie sociale à succès Mammuth, avec également Gérard Depardieu et Yolande Moreau.

Fin 2010, elle tourne le thriller De force de Frank Henry aux côtés d'Éric Cantona et Anne Consigny. Le film sort en octobre 2011 mais est un échec retentissant. La critique, suite à de nombreux problèmes techniques lors des projections de presse, n'a pas la possibilité de voir le film avant sa sortie et donc de publier le moindre article. Sans aucune critique, le film passe inaperçu et disparaît très vite. Il est malgré tout édité en vidéo dès février 2012.
De mars à mai 2011, elle tourne en région parisienne, puis dans la région Rhône-Alpes et en Franche-Comté, David et Madame Hansen de Alexandre Astier, où elle remplace Alain Delon. Le film sort en salles en septembre 2012.
Depuis fin 2011, Isabelle Adjani fait partie de la distribution du film de Bollywood Ishkq in Paris, notamment aux côtés des stars indiennes Preity Zinta et Arjun Rampal.

Fin 2012, Isabelle Adjani est annoncée, au côté de Gérard Depardieu, dans la prochaine réalisation du cinéaste américain Abel Ferrara, inspirée de l'affaire DSK. Elle devrait interpréter le rôle d'Anne Sinclair et Depardieu celui de Dominique Strauss-Kahn

1970 : Le Petit Bougnat de Bernard Toublanc-Michel - Rose
1972 : Faustine et le bel été de Nina Companéez - Camille
1974 : Espace zéro de Pierre-Jean de San Bartholomé - film inédit -
1974 : La Gifle de Claude Pinoteau - Isabelle Doulean
1975 : L'Histoire d'Adèle H. de François Truffaut - Adèle Hugo
1976 : Barocco d'André Téchiné - Laure
1976 : Le Locataire de Roman Polanski - Stella
1977 : Violette et François de Jacques Rouffio - Violette Clot
1978 : The Driver de Walter Hill - La joueuse
1979 : Nosferatu, fantôme de la nuit de Werner Herzog - Lucy Harker
1979 : Les Sœurs Brontë d'André Téchiné - Emily Brontë
1981 : Clara et les chics types de Jacques Monnet - Clara
1981 : Quartet de James Ivory - Marya Zelli
1981 : Possession d'Andrzej Zulawski - Anna / Helen
1981 : L'Année prochaine... si tout va bien de Jean-Loup Hubert - Isabelle Maréchal
1982 : Tout feu, tout flamme de Jean-Paul Rappeneau - Pauline Valance
1982 : Antonieta de Carlos Saura - Antonieta Rivas Mercado
1982 : apparition non créditée dans Les Frénétiques (The Last Horror Film) de David Winters - elle-même
1983 : Mortelle randonnée de Claude Miller - Catherine Leiris / Lucie Brentano, « Marie »
1983 : L'Été meurtrier de Jean Becker - Eliane Wieck
1985 : Subway de Luc Besson - Helena
1986 : T'as de beaux escaliers, tu sais d'Agnès Varda - court métrage
1987 : Ishtar d'Elaine May - Shirra Assel
1988 : Camille Claudel de Bruno Nuytten - Camille Claudel
1989 : L'Après-Octobre de Merzak Allouache - documentaire
1990 : Lung Ta : les Cavaliers du vent de Marie-Jaoul de Poncheville - narratrice
1993 : Toxic Affair de Philomène Esposito - Pénélope
1994 : La Reine Margot de Patrice Chéreau - Marguerite de Valois dite Margot
1996 : Diabolique de Jeremiah S. Chechik - Mia Baran
1998 : Paparazzi d'Alain Berbérian - dans son propre rôle
2002 : La Repentie de Laetitia Masson - Charlotte
2002 : Adolphe de Benoît Jacquot - Ellénore
2003 : Bon voyage de Jean-Paul Rappeneau - Viviane Denvers
2003 : Monsieur Ibrahim et les fleurs du Coran de François Dupeyron - La star
2009 : La Journée de la jupe de Jean-Paul Lilienfeld - Sonia Bergerac
2010 : Mammuth de Benoît Delépine et Gustave de Kervern - L'amour perdu
2010 : Guibert cinéma d'Anthony Doncque - Narration - documentaire
2010 : Raiponce de Nathan Greno et Byron Howard - voix française de Mère Gothel
2011 : De force de Frank Henry - Clara Damico
2012 : David et Madame Hansen d'Alexandre Astier - Madame Hansen Bergmann
2012 : Ishkq in Paris de Prem Soni - La mère de l'héroïne

Isabelle Adjani a intégré la Comédie-Française en 1972, en tant que pensionnaire, sans être passée par l'obligatoire Conservatoire national d'art dramatique. Elle y est restée près de trois ans.
À la Comédie-Française :
1973 : L'École des femmes de Molière, mise en scène Jean-Paul Roussillon - Agnès
1973 : L'Avare de Molière, mise en scène Jean-Paul Roussillon - Marianne
1973 : Port-Royal de Henry de Montherlant, mise en scène Jean Meyer - Sœur Marie-Françoise
1974 : Ondine de Jean Giraudoux, mise en scène Raymond Rouleau - Ondine
1974 : La Maison de Bernarda Alba de Federico García Lorca, mise en scène Robert Hossein (reprise au théâtre de l'Odéon) - Adela
Hors Comédie-Française :
1972 : La Maison de Bernarda Alba de Federico García Lorca, mise en scène Robert Hossein, Maison de la Culture de Reims - Adela
1983 : Mademoiselle Julie de August Strindberg, mise en scène Jean-Paul Roussillon, théâtre Édouard VII - Julie
2000 : La Dame aux camélias d'après Alexandre Dumas et René de Ceccatty, mise en scène Alfredo Arias, théâtre Marigny - Marguerite Gautier
2006 : La Dernière Nuit pour Marie Stuart de Wolfgang Hildesheimer, mise en scène Didier Long, théâtre Marigny - Marie Stuart

1974 : Rocking chair de Serge Gainsbourg (pour une émission télévisée de Maritie et Gilbert Carpentier consacrée à Sacha Distel).
1982 : Je ne peux plus dire je t'aime de et avec Jacques Higelin (pour une émission télévisée de Maritie et Gilbert Carpentier).
1983 : Journal d'Alice James, livre audio, éditions des femmes, coll. « Bibliothèque des voix ».
1983 : Premier album produit, écrit et composé par Serge Gainsbourg, dont elle coécrit six titres
Ohio
Entre autres pas en traître
O.K. pour plus jamais
D'un taxiphone
C'est rien je m'en vais c'est tout
Le mal intérieur
Beau oui comme Bowie
Le bonheur c'est malheureux
Je t'aime idiot
Et moi chouchou
Pull marine
1984 : Rupture au miroir de Serge Gainsbourg, en duo avec Jane Birkin, pour l'émission Formule 1 consacrée à cette dernière.
1984 : Love me or leave me, paroles de Gus Kahn et musique de Walter Donaldson, pour l'émission Show Isabelle Adjani.
1985 : Des textes, des voix, livre audio, collectif, éditions des femmes.
1986 : 45 tours Princesse au petit pois (paroles Isabelle Adjani, musique Sébastien Santa-Maria)
Princesse au petit pois
Léon dit
1990 : Je ne peux plus dire je t'aime (avec Jacques Higelin) sur 1 CD compilation 10 titres inclus dans un N° Hors commerce de CD Mag, à l'occasion de la sortie de l'intégrale studio 1974-1988 d'Higelin.
2002 : Gardez-moi les journaux de Pierre Hebey, livre audio, lecture collective, Gallimard.
2003 : Bon voyage, paroles de Martin Rappeneau, musique de Gabriel Yared, sur la bande originale du film Bon voyage de Jean-Paul Rappeneau.
2004 : On ne sert à rien de Lionel Florence et Pascal Obispo, en duo avec Pascal Obispo, sur l'album Sidaction, Ensemble contre le Sida, 10 ans ensemble.
2008 : Wo wo wo wo de et avec Christophe, sur son album Aimer ce que nous sommes.
2011 : Tomber, paroles Frank Henry, musique Frank Henry, Marco Papazian et Claude Salmieri, sur la bande originale du film De force de Frank Henry.

En 1988, elle se rend en Algérie, patrie de son père, et participe à un meeting sur le campus de Bouzareah, près d'Alger, à la veille du référendum proposé par le président Chadli Bendjedid, afin de « soutenir la naissance d'une démocratie ».



Lors de la présidentielle française de 1988, son nom ayant été utilisé pour la campagne de Jacques Chirac, elle intervient sur TF1 pour dire qu'elle ne soutient personne.



En 1999, elle refuse de se rendre à l'Élysée pour la réception du président algérien Abdelaziz Bouteflika. Elle dénonce tant le pouvoir algérien que les terroristes. En 1997, soutenant la manifestation parisienne « pour la paix en Algérie », elle donne une interview retentissante qui lui gagne l'affection du peuple algérien, titrée en une du Figaro « L'Algérie m'empêche de dormir, et vous ? ».



En octobre 2007, elle participe à la manifestation, aux côtés de plusieurs personnages connus, contre la mise en place du test ADN pour le regroupement familial.



En février 2009, elle affirme que les propos du Pape Benoît XVI sur l'inefficacité supposée du préservatif pour lutter contre la propagation du sida devraient être, comme pour tous ceux qui vont dans ce sens, « passibles de crime contre l'Humanité ».



En juillet 2009, elle participe à l'inauguration du festival panafricain d'Alger.
En décembre 2009, Isabelle Adjani devient présidente d'honneur du Club des amis et actionnaires du journal Bakchich.